「グラインドハウス」内のフェイク予告編がきっかけで製作されたロバート・ロドリゲス監督による痛快B級バイオレンス・アクションの続編。ダニー・トレホ扮する不死身のタフガイ“マチェーテ”が、アメリカ国家を揺るがす巨大な陰謀に立ち向かうさまを豪華大物俳優陣の共演で描き出す。ある日、マチェーテのもとにアメリカ大統領から直々の依頼が来る。内容はメキシコのイカれた男“マッドマン”を抹殺してほしいというもの。しかし、マッドマンの心臓はワシントンに狙いを定めたミサイルと連動しており、心臓が止まると発射される仕組みになっていた。それを解除できるのは、世界一の武器商人ヴォズだけ。そのため、マッドマンを生きたままアメリカに連れて行くマチェーテだったが…。